钙拮抗剂诱导牙龈增生机制的研究

　　药物性牙龈增生是指长期服用某些药物引起的牙龈纤维增生和体积增大，这些药物主要有钙拮抗剂类降压药、抗癫痫药和免疫抑制剂等。目前用于心血管病的钙拮抗剂，主要有二氢吡啶类、苯烷胺类及苯噻类三种。随着社会的老龄化,心血管疾病进一步增加， 钙拮抗剂诱导的牙龈增生在临床工作中越来越多见，本文就其可能的相关因素作一综述。

　　1. 药物性牙龈增生的发病机制

　　钙拮抗剂类引起牙龈增生的机制尚不十分清楚,有研究发现硝苯地平可引起胶原代谢失衡。正常人牙龈间质中蛋白的60%为胶原，提取物生化分析主要为Ⅰ、Ⅲ型，占总提取量的98%，Ⅰ型胶原为成熟型胶原，参与构建组织支架，而Ⅲ型胶原是一种新生幼稚胶原，与组织弹性程度密切相关。正常、炎症、增生牙周组织主要含Ⅰ、Ⅲ型胶原，而Ⅳ、Ⅴ胶原相对较少。George用免疫组织化学方法发现NIF诱导龈增生组织中V型胶原纤维稀少，呈“月芽状”围绕在血管周围；VI型胶原在上皮基底膜处呈蜂窝状密集分布；纤维粘连蛋白在龈冠方固有层中呈“方丝状”排列，荧光染色强阳性，在龈根方则为“细网状”分布。

　　钙拮抗剂对牙龈成纤维细胞影响的研究也较多，结论不一致。有报道硝苯地平可以直接作用于牙龈成纤维细胞，引起细胞增殖；同时刺激T淋巴细胞释放IL 2或刺激睾酮的代谢而间接发挥促进作用；体外细胞实验发现，其可引起成纤维细胞的增殖。Fujii等比较了增生患者成纤维细胞和非增生患者成纤维细胞对钙拮抗剂的反应，增生患者成纤维细胞增殖和DNA合成能力增加，蛋白和胶原合成增加。

　　与以上结论相反，Salo等将硝苯地平加入到健康人牙龈成纤维细胞培养时发现，总蛋白量及胶原合成能力均降低，认为是由于成纤维细胞亚群的异质性和固有表现型的差异所致。从此引出关于细胞亚群方面的研究。

　　临床上并非所有服用钙拮抗剂的患者均出现牙龈增生，表明不同个体对药物的反映存在差异，Hassell的解释是，不同的个体对药物敏感性存在差异，且代谢药物的能力不同，即与遗传因素有关。他提出了“细胞亚群理论”，即牙龈成纤维细胞存在细胞亚群，各亚群具有独特的表现型和功能，其形态、大小、更新周期、增生速度、胶原及胶原酶的产生等方面均有差异，有些亚群为“反应型”细胞，当血浆中药物浓度达到一定阈值时，这些细胞的合成活性增强，这类细胞通过某种机制，成为药物性龈增生中的主要细胞。如果某一个体牙龈组织中具有较多的“反应型”成纤维细胞，则服用NIF后，易引起龈增生；反之，则不易发生龈增生，即表现为个体差异。

　　2.药物性牙龈增生的发生率和临床特征

　　硝苯吡啶是一种有效的钙离子通道拮抗剂，1984年Ramon首次报道了硝苯地平诱导的牙龈增生，随着钙拮抗剂临床应用的增长，其诱导牙龈增生也逐年增加。据国外文献报道，服用硝苯地平导致牙龈增生的发病率为20%～83%， 某些患者服用硝苯地平30mg/d,用药2个月即可出现牙龈增生。某些患者在停药后牙龈增生会有所消退，呈现一定程度的可逆性。其它钙通道拮抗剂，如氨氯地平、维拉帕米、地尔硫卓等也有类似的引起牙龈增生的作用。Nishikawa等通过动物实验发现，钙拮抗剂类药物引起牙龈增生显著的特征是颊侧较舌侧增生明显，下颌较上颌增生明显。通常药物性牙龈增生始于邻间的牙龈乳头，前牙比磨牙更易受累，增生的牙龈以形态变化最为突出，开始龈乳头和边缘龈增生呈小球状， 或呈结节状，逐渐各龈乳头间增生呈小分叶状或桑葚状，严重者可累及附着龈、覆盖整个牙冠；部分病人可表现牙周萎缩，但龈乳头增生，龈缘充血（可能同时患牙周病所致）。增生牙龈颜色呈淡粉色，一般不易出血，质地坚韧，无疼痛，由于牙龈肥大形成龈袋，易使菌斑、牙石堆积，不易清洁，加重牙龈炎症使组织增生加剧。轻者影响美观，重者影响功能，妨碍咀嚼、挤压牙齿移位及牙槽骨吸收等。

　　3.药物性牙龈增生的相关因素

　　最近有报道， 硝苯地平致龈增生多见于年轻人，但病例数较少，尚不能下结论，尽管有年龄与钙拮抗剂牙龈增生的负相关报告，由于钙拮抗剂通常用于老年患者，有的学者认为年龄并非是钙拮抗剂牙龈增生的危险因素。临床病例报告及流行病学调查显示，硝苯地平诱导龈增生的发病率男性明显高于女性，男女之比为3：1。动物研究支持上述观点，年轻的动物比年老的牙龈增生重，雄性动物较雌性动物有更高的易感性。临床上观察到在有菌斑、牙石、不良修复体和矫治器存在的部位，龈增生更为明显，龈增生的程度与牙龈指数及牙周状况呈正相关。菌斑虽不是牙龈增生的始动因素，但是可以加重其程度。Miranda等通过横向研究表明，服用硝苯地平的患者中牙龈炎症是牙龈增生的易感因素。也有报道认为硝苯地平与牙龈增生无关。目前的观点是:菌斑和已存在的牙龈炎症并非是药物性牙龈增生的必要前提，但是对药物性龈增生的发生、发展起重要作用，并且会加重增生程度。

　　4.药物性牙龈增生的治疗

　　目前对于药物性牙龈增生，可采取治疗方法有：停药或换药，严格的口腔卫生措施、牙周非手术治疗，牙龈切除术或牙龈切除术加翻瓣等手术治疗。停药或换药有时会影响到患者血压的控制,因此有其局限性。手术治疗作为一种创伤性治疗和手术后的复发性患者不愿接受。目前一些研究表明未停药或换药单纯进行严格的口腔卫生措施、牙周非手术治疗后，药物性牙龈增生明显减轻甚至完全消失。但纵向观察表明治疗后的复诊次数越少则越容易复发。因此建议钙拮抗剂使用前，首先去除各种刺激因素，进行严格的菌斑控制，以减少发病率；药物性牙龈增生的患者进行牙周治疗后要保持良好的口腔卫生并且按时复诊，防止或减轻药物性牙龈增生的复发。

　　综上所述由于硝苯地平引起牙龈增生的机制尚不十分清楚，需要进一步深入探讨， 从而为临床预防和治疗工作提供理论依据。

（实习编辑：张婷）

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